Regresó a su casa en California y cayó en una profunda depresión, al sentir que no podría nunca más escribir o tocar música, y que su vida estaba acabada. Durante un largo período, se centró en la pintura y en la producción de cuatro canciones grabadas durante las sesiones de Blood Sugar Sex Magik. Para poder afrontar su depresión, comenzó a consumir aún más heroína, y su vida se vio amenazada por su adicción. Según Frusciante, su decisión de tomar heroína para curar su depresión fue clara: «Estaba muy triste, y estaba muy contento cuando tomaba drogas; por lo tanto, tenía que tomar drogas todo el tiempo. Nunca me sentí culpable, siempre estuve muy orgulloso de ser un adicto». El propio guitarrista explicó que su inspiración musical provenía de sus charlas con espíritus en forma de voces, ondas o cuerpos astrales. En sus propias declaraciones dijo: «Oh, es de donde viene mi música, de cuando yo formaba parte del espacio exterior. Mi música es una representación de seres de otras dimensiones que aparecen en mi cuerpo, me hablan y me dan ideas».
Frusciante publicó su primer disco en solitario, Niandra Lades and Usually Just a T-Shirt, el 8 de marzo de 1994. La mayoría de las canciones del álbum fueron grabadas cuando estaba ligado a la heroína en su apartamento de Hollywood. El disco fue grabado parcialmente durante las sesiones de Blood Sugar Sex Magik, y fue publicado a través de American Recordings.
Un artículo publicado en el periódico New Times de Los Ángeles describió a Frusciante como un despojo humano y un esqueleto cubierto de piel, quien, al límite de su adicción, estaba cerca de morir por una infección sanguínea. Sus brazos estaban marcados por inyectarse mal cocaína y heroína, dejando abscesos permanentes. Permaneció los tres años siguientes encerrado en su casa de Hollywood, cuyas paredes estaban cubiertas de grafitis. Durante esta época, Johnny Depp y Gibby Haynes, amigos suyos, fueron a su casa y grabaron el documental Stuff, resaltando su escuálido estado. Además, su casa fue destruida por un incendio que quemó toda su colección de guitarras e hirió a Frusciante después de escapar. Su ex compañero Anthony Kiedis fue quien le prestó el dinero suficiente para que Frusciante se pudiese comprar otra guitarra.
En 1997, el segundo álbum de Frusciante, Smile from the Streets You Hold, salió a la luz. En esta grabación se muestra el delicado estado de salud del guitarrista, quien tose durante parte de la grabación. El disco sirvió para recaudar dinero para costearse su adicción, aunque fue retirado del mercado en 1999 a petición suya. El guitarrista declaró en el año 2005 que tenía intención de volver a publicar el álbum en un futuro.
